Las células están expuestas a mucha fuerza física. La forma, el movimiento
y el transporte en el interior de las células requiere el soporte
estructural que brinda el citoesqueleto. Los componentes proteinicos del
Citoesqueleto se interconectan y se extienden desde el núcleo hasta la membrana
plasmática en las células eucariotas.
Antes de la década de 1970, se creía que el citoplasma era una mezcla desorganizada de moléculas orgánicas. luego los microscopios electrónicos de alto voltaje, los celulares logran penetrar espécimenes más gruesos, demostrando que en realidad el citoplasma s encuentra sumamente organizado. La técnica de microscopio inmunofluorescente identificó la construcción de los componentes proteinicos dentro del citoesqueleto.
El citoesqueleto contiene filamentos de actina filamentos intermedios, y
microtúbulos, los cuales mantienen la forma y permiten que se mueva la célula y
sus organelos. Por consiguiente el citoesqueleto se compara a menudo con los
huesos y músculos de un animal. Sin embargo, el citoesqueleto es dinámico;
puede reordenar sus componentes proteínico según sea artesanal necesario en
respuesta a los cambios en los ambientes internos y externo de la célula.
Diferentes mecanismos parecen regular este proceso, iclueyendo las proteínas
fosfatasas, las cuáles eliminan los fosfatos de las proteínas y ocasionan el
ensamblado, y las proteínas cinasas que fosforilan las proteínas y conducen al
desamblado.
En resúmen el citoesqueleto mantiene la forma de la célula y ayudan a
transportar organelos de un lugar a otro dentro de la célula. Los filamentos de
actina interactuan con moléculas motrices que permiten diversas funciones que
van desde la contracción muscular hasta la división celular. Los
filamentos intermedios brindan soporte a las membranas nucleares y plasmática,
y participan entre las uniones de células que forman los tejidos. Los
microtúbulos, irradiados desde el centrosoma, están presentes, en centroolos,
cilios y flagelos. Sirven como sistema de transporte interno por el que se
desplazan las vesículas y otros organelos.
- Descriccion de la estructura y las funciones del citoesqueleto
Tubulina es una proteína constitutiva de gran
abundancia en las células y, mediante su ensamblaje en microtúbulos, es
responsable de funciones celulares cruciales. Estos filamentos gobiernan y
permiten la segregación cromosómica durante la división celular, el andamiaje
interfásico, el transporte intracelular de partículas y sustancias y la
plasticidad neural a través de funciones estáticas o dinámicas, ya sea actuando
como carreteras o ejerciendo fuerzas mecánicas. Ya que tubulina ejerce estas
funciones esenciales en cada uno de los tipos de células eucarióticas se
convirtió en una diana ideal para envenenar a los predadores en la naturaleza,
de manera que muchos organismos han evolucionado para producir compuestos
capaces de bloquear el interruptor de activación/desactivación de tubulina.
Esto ha resultado en una plétora de productos que, uniéndose a distintos
bolsillos de la proteína, pueden modular el ensamblaje en microtúbulos de
tubulina. Algunos de estos moduladores se incluyen en la lista WHO de medicinas
esenciales, como el mebendazol, paclitaxel, y los derivativos de Vinca, que han
salvado millones de vidas tanto en el primer mundo como en los países en
desarrollo.
Entre los retos globales de salud hay tres en los que la modulación de tubulina
puede ofrecer una aproximación productiva al desarrollo de fármacos: A) Enfermedades
neurodegenerativas (estabilizar químicamente los microtúbulos para el tratamiento
de taupatías), B) Cáncer (nuevos moduladores microtubulares libres
del efecto colateral de la neurotoxicidad periférica, que frenen la división
celular y/o produzcan el colapso vascular en tumores) y C) Infecciones
víricas (los microtúbulos son transportadores esenciales de los virus a las
factorías celulares así como cruciales para la egresión de los mismos). Aunque,
por naturaleza, los compuestos contra tubulina son tóxicos, es posible
encontrar ventanas terapeúticas para estas aplicaciones explotando las
diferencias en las escalas temporales de los procesos implicados, así como en
las concentraciones de tubulina en las neuronas.
En el pasado, hemos contribuido al desarrollo de herramientas bioquímicas,
biofísicas y celulares, esenciales en la caracterización de cada modulador de
tubulina. En la actualidad estamos explotando estas técnicas e implementando
nuevas, así como emprendiendo aproximaciones novedosas, incorporándolas a
nuestro arsenal de cara a comprender el mecanismo de acción de estos
moduladores. Nuestras líneas de investigación presentes y futuras persiguen
obtener conocimiento en:
- Los mecanismos moleculares y celulares de la regulación del citoesqueleto de
tubulina, de forma que podamos obtener mejores y más seguras formas de
modularlo.
- Los mecanismos moleculares y celulares de acción de agentes moduladores de
microtúbulos para desvelar cómo y por qué ejercen sus efectos y cómo y por qué
inducen efectos secundarios no deseados, de forma que podamos diseñar,
sintetizar y testear mejores drogas.
- La implicación de los microtúbulos y otras proteínas citoesqueléticas
hiperutilizadas en la infección vírica, de manera que puedan ser diana
farmacológica para tratar infecciones virales. Estas drogas serían antivirales
de amplio espectro capaces de evitar los principales mecanismos de resistencia
virales frente a la toxicidad de químicos (mutaciones genéticas)
En la actualidad nuestra investigación se enfoca en los siguientes objetivos
específicos:
B) Comprender el mecanismo implicado en la muerte celular en presencia de moduladores de tubulina, el cual es desconocido pero clave para el desarrollo de drogas más seguras contra rutas específicas.
C) Explotar la sobreutilización de los microtúbulos por parte de un amplio rango de virus eucarióticos durante las infecciones virales para contribuir a la búsqueda de antivirales de amplio espectro.
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